Untitled Document
 
 
 
 
Untitled Document
Home
Current issue
Past issues
Topic collections
Search
e-journal Editor page

ANALYSIS of 2x2 CROSSOVER DESIGN WITH CONTINUOUS DATA

ANALYSIS of 2x2 CROSSOVER DESIGN WITH CONTINUOUS DATA

อรวรรณ แซตั๋น 1, พงษ์เดช สารการ 2




ข้อสรุปของข้อมูลด้านการแพทย์มีผลกระทบโดยตรงต่อตัวมนุษย์ การศึกษาวิจัยเพื่อหาข้อมสรุปทางการแพทย์จำเป็นต้องมีรูปแบบ และลักษณะการวิเคราะห์ที่จำเพาะเจาะจง

ข้อสรุปของข้อมูลด้านการแพทย์มีผลกระทบโดยตรงต่อตัวมนุษย์ การศึกษาวิจัยเพื่อหาข้อสรุปทางการแพทย์จึงจำเป็นต้องมีรูปแบบและลักษณะการวิเคราะห์ที่จำเพาะเจาะจง(1) โดยเฉพาะการทดลองทางคลินิก (clinical trials) ซึ่งมีขั้นตอนการปฏิบัติค่อนข้างซับซ้อนและมีค่าใช้จ่ายสูง ดังนั้น นักวิจัยทางการแพทย์จึงให้ความสนใจต่อการใช้หน่วยทดลอง (experimental units) หรือผู้ป่วย (patient) มากกว่าหนึ่งครั้งขึ้นไป เพื่อประเมินประสิทธิผลของการรักษา (treatment) โดยให้การรักษาทั้งหมดแก่ผู้ป่วยอย่างเป็นลำดับในช่วงเวลาที่ต่อเนื่อง ซึ่งเรียกรูปแบบการทดลองทางคลินิกนี้ว่า “crossover designs, crossover trials, changeover designs, repeated measures designs”(2) และรูปแบบการทดลองที่นิยมใช้กัน คือ 2 x 2 crossover design โดย ผู้ป่วยจะถูกสุ่ม (randomized allocation) ให้ได้รับลำดับการรักษาเป็น AB หรือ BA และอาจมีช่วงเวลาหยุดพักก่อนเปลี่ยนวิธีการรักษาเรียกว่า “washout period” (รูปที่ 1)(3-5)


รูปที่ 1. รูปแบบการศึกษาอย่างง่าย 2 x 2 crossover design


ลักษณะการทดลองทางคลินิกแบบ crossover designs
 crossover designs ถูกนำมาใช้เพื่อศึกษากับผู้ป่วยที่เป็นโรคเรื้อรังและมีอาการคงที่ เช่น ผู้ป่วยโรคหืด ข้อต่ออักเสบ ความดันโลหิตสูง ไมเกรน และโรคอ้วน เป็นต้น(4,6) เพื่อที่ว่าเมื่อนักวิจัยเริ่มการทดลองแล้วจะสามารถเปลี่ยนแปลงการรักษาที่ให้กับผู้ป่วยได้ภายในช่วงเวลาอันสั้นโดยที่มีผลกระทบต่อผู้ป่วยน้อยที่สุด และการรักษาที่ให้แก่ผู้ป่วยก็ควรเป็นเพียงแค่วิธีการที่สามารถบรรเทาอาการของโรคเท่านั้น เพราะหากการรักษาที่ให้ในช่วงแรกสามารถรักษาผู้ป่วยจนหายดีแล้วเมื่อผู้ป่วยเข้าสู่ช่วงที่สองของการทดลอง การรักษาที่ให้ในช่วงนี้ก็จะไม่สามารถแสดงประสิทธิผลได้(4,7) crossover designs มีประโยชน์อย่างชัดเจนในเรื่องของการลดค่าใช้จ่ายที่เกิดจากหน่วยทดลอง เพราะว่าในกระบวนการทดลองได้ให้วิธีการรักษาทั้งหมดตามที่ต้องการศึกษาในผู้ป่วยรายเดิม ดังนั้น หน่วยทดลองจึงเป็นปัจจัยยับยั้ง (blocking factor) กล่าวคือ สามารถลดความแปรปรวนภายในตัวผู้ป่วย (within-patient variation) เพราะมีการเปรียบเทียบผลของการรักษาภายในผู้ป่วยกลุ่มเดิม จึงทำให้เหลือเพียงความแปรปรวนอีกหนึ่งแหล่งเท่านั้น คือ ความแปรปรวนระหว่างผู้ป่วย (between-patient variation)  ดังนั้น การทดลองทางคลินิกแบบ crossover design จึงเป็นรูปแบบการทดลองที่มีความแม่นยำ (precision) และมีอำนาจ (power) ในการทดสอบทางสถิติสูง ทำให้นักวิจัยสามารถทดสอบความแตกต่างระหว่างประสิทธิผลของการรักษาได้โดยใช้ขนาดตัวอย่างจำนวนน้อยลงเมื่อเทียบกับการทดลองทางคลินิกแบบ parallel design ซึ่งเป็นการทดลองที่ผู้ป่วยจะได้รับการรักษาเพียงประเภทเดียวเท่านั้นตลอดการศึกษา(4) อย่างไรก็ตามในการเข้าร่วมการทดลองทางคลินิกแบบ crossover design ผู้ป่วยแต่ละรายจะต้องอยู่ในการทดลองเป็นระยะเวลานาน ดังนั้น จึงเป็นสาเหตุหนึ่งที่ทำให้เกิดการสูญหายของข้อมูลได้ เนื่องจากมีผู้ป่วยออกจากการทดลองก่อนกำหนด (drop out) และยังเป็นสาเหตุของการเกิดปัญหาในการเลือกตัวอย่างเข้าร่วมการทดลองอีกด้วย(2)


แม้ว่า crossover design จะมีความโดดเด่นดังกล่าว รวมถึงรูปแบบของการทดลองยังเอื้อต่อการทดสอบความแตกต่างระหว่างประสิทธิผลของการรักษา แต่ในการวิเคราะห์ข้อมูลทางสถิติพบว่ามีความซับซ้อนและยุ่งยากพอสมควรต่อการอธิบายผลการศึกษาเมื่อมีผลกระทบบางอย่างแฝงร่วมมากับประสิทธิผลของการรักษา ซึ่งผลกระทบที่ถือเป็นปัญหาสำคัญในการวิเคราะห์ข้อมูลสำหรับ crossover design  คือ carryover effect หรือ residual effect(4) ดังนั้น บทความนี้จึงมีวัตถุ-ประสงค์เพื่อนำเสนอแนวทางในการจัดการปัญหาผลกระทบที่เกิดขึ้น จากการวิเคราะห์ข้อมูล 2x2 crossover design กรณีข้อมูลต่อเนื่องอันจะเป็นประโยชน์แก่นักวิจัยทางการแพทย์ในการนำไปใช้วิเคราะห์และหาข้อสรุปของการศึกษาต่อไป

ผลกระทบที่อาจเกิดขึ้น
ผลกระทบซึ่งถือเป็นปัญหาสำคัญที่นักวิจัยควรคำนึงถึงเมื่อเริ่มต้นออกแบบการทดลอง คือ  carryover  effect ซึ่งเป็นผลของการรักษาในช่วงแรกที่ต่อเนื่องมายังช่วงที่สองและอาจทำให้บิดเบือนผลการศึกษาได้(6,8) จึงถือเป็นความลำเอียง (bias) ในการวัดผลของการรักษาโดยตรง (direct treatment effect)(4) แม้ว่าในช่วงที่หยุดให้การรักษาจะสามารถลด carryover effect ลงได้บ้าง แต่ก็ไม่สามารถกำจัด carryover effect ออกไปได้ทั้งหมด และนอกจากนี้ยังมีผลกระทบอื่นๆที่อาจแฝงร่วมกับ carryover effect ได้แก่ treatment-by-period interaction, sequence effect(9-11) ซึ่งเมื่อผลกระทบต่างๆ เหล่านี้ปรากฏร่วมกันจะทำให้เกิดความยุ่งยากในการประมาณค่าความแตกต่างระหว่างประสิทธิผลของการรักษา แต่อย่างไรก็ตามการจัดการกับปัญหานี้สามารถ

กระทำได้ตั้งแต่ขั้นตอนการออกแบบงานวิจัย และในขั้นตอนการวิเคราะห์ข้อมูลทางสถิติ ซึ่งจะกล่าวถึงรายละเอียดในหัวข้อต่อไป

การจัดการปัญหาผลกระทบของตัวกวน(6) 
1. วิธีการทางระเบียบวิธีวิจัย
 นักวิจัยสามารถจัดการปัญหาผลกระทบของตัวกวนที่อาจแฝงร่วมกับประสิทธิผลของการรักษาได้ตั้งแต่เริ่มต้นออกแบบการทดลอง โดยเลือกรูปแบบการทดลองที่เหมาะสมเพื่อควบคุมผลกระทบของตัวกวนไม่ให้ปรากฏ ได้แก่ การออกแบบการทดลองเป็น Latin square for crossover design(12,13) และเนินการทดลองในลักษณะที่จะทำให้เกิด carryover effect น้อยที่สุด นั่นคือ กำหนดระยะเวลาสำหรับการรักษาในช่วงแรกและช่วงหยุดการรักษาให้ยาวนานเพียงพอ เพื่อที่จะสามารถเห็นผลการรักษาได้ชัดเจน โดยคาดหมายว่าการรักษาในช่วงแรกจะไม่ส่งผลกระทบมายังช่วงที่สองของการทดลอง สำหรับ Latin square for crossover design ที่เหมาะสมต่อการจัดการปัญหานี้ควรมีลักษณะ uniform และ strongly balance (3) ดังแสดงในตารางที่ 1
 
คุณสมบัติของรูปแบบการทดลองต่อการควบคุมผลกระทบของตัวกวน

 1.  Uniform within sequence สามารถควบคุมผลของการเกิด sequence effect
 2. Uniform within period สามารถควบคุมผลของการเกิด period effect
 3. Balanced ไม่สามารถควบคุมผลของการเกิด carryover effect
 4. Strongly balanced สามารถควบคุมผลของการเกิด carryover effect




 จากคุณสมบัติข้างต้นแม้ว่าการทดลองที่มีลักษณะ uniform และ strongly balanced จะสามารถควบคุมผลของตัวกวนได้ แต่ในทางปฏิบัติมักประสบปัญหาความซับซ้อนของรูปแบบการทดลองและปัญหาการคัดเลือกตัวอย่างเข้าสู่การทดลอง เพราะต้องเข้าร่วมการทดลองเป็นเวลานาน อันเนื่องจากการกำหนดช่วงเวลาให้การรักษามากกว่าวิธีการรักษา ซึ่ง เรียกรูปแบบการทดลองเช่นนี้ว่า higher-order crossover design ดังนั้น เพื่อหลีกเลี่ยงข้อจำกัดที่เกิดขึ้นรูปแบบการทดลอง 2 x 2 crossover design จึงถูกนำมาใช้กันอย่างแพร่หลาย(3)  เนื่องจากเป็นรูปแบบที่ไม่ซับซ้อน สามารถควบคุมผลของการเกิด sequence และ period effect แต่ขณะเดียวกันรูปแบบการทดลองดังกล่าวก็มีข้อด้อย คือ อาจเกิด carry¬over effect แฝงมากับประสิทธิผลของการรักษาได้ ทำให้ข้อสรุปที่ได้จากการทดลองอาจคลาด-เคลื่อนจากความเป็นจริง ดังนั้น กรณีที่นักวิจัยตัดสินใจเลือกรูปแบบการทดลอง 2x2 crossover design มาใช้ในการศึกษาจึงต้องระมัดระวังและควรคำนึงถึงปัญหา carryover effect ที่อาจเกิดขึ้นด้วยเสมอ

2.  วิธีการทางสถิติ
 จากการจัดการปัญหาผลกระทบของตัวกวนด้วยการเลือกรูปแบบการทดลองให้สอดคล้องและเหมาะสม ในบางครั้งอาจเกิดปัญหา carryover effect ได้โดยเฉพาะกรณีเลือกรูปแบบการทดลองที่มีคุณสมบัติ uniform และ balanced ดังนั้น จึงจำเป็นต้องใช้วิธีการทางสถิติเข้ามาช่วยจัดการปัญหาผลกระทบดังกล่าวในขั้นตอนการวิเคราะห์ข้อมูล โดยมีหลักในการพิจารณาว่า carryover effect ที่เกิดขึ้นมีลักษณะเป็นuniform(5) หรือ symme-tric(15) หรือไม่ เพราะหาก carryover effect ที่เกิดขึ้นจากผลการรักษาทั้งสองวิธีมีขนาดเท่ากันจะถือว่า carryover effect ไม่เป็นผลกระทบแฝงที่ร่วมมากับประสิทธิผลของการรักษา(16) แต่หากไม่เท่ากันหรือไม่เป็น symmetric ซึ่งอาจเกิดขึ้นได้ เช่น การศึกษาที่มีการเปรียบเทียบยาปฏิชีวนะ (active agent: A) กับ ยาหลอก (placebo: B) ผู้ป่วยที่ได้รับลำดับของการรักษาเป็น AB อาจได้รับ carryover effect ของยา A มากกว่าผู้ป่วยที่ได้รับลำดับของการรักษาเป็น BA ซึ่งได้รับ carryover effect ของยา B เมื่อเกิดกรณีดังกล่าว ในทางปฏิบัติจะจัดการปัญหาด้วยวิธีการของ Grizzle(14) นั่นคือ จะนำเอาผลการศึกษาเฉพาะช่วงแรกเท่านั้นมาประมาณค่าความแตกต่างที่เกิดขึ้นระหว่างประสิทธิผลของการรักษา
 
สาเหตุที่ทำให้เกิดความไม่เท่าเทียมกันของ carryover effect(14) 
การศึกษาแบบ crossover design อาจเกิดปัญหาความไม่เท่าเทียมกันของ carryover effect ได้จากสาเหตุต่อไปนี้
1. Physical carryover effects: ผลกระทบทางกายภาพของวิธีการรักษาที่ให้ในช่วงแรกยังคงมีอยู่ ดังนั้น เมื่อตัวอย่างเข้าสู่การทดลองช่วงที่สองจึงได้รับผลดังกล่าว
2. Psychological carryover effects: ทัศนคติของตัวอย่างขณะที่ได้รับการรักษาในช่วงที่สองขึ้นอยู่กับประสบการณ์จากการได้รับการรักษาช่วงแรก เช่น การศึกษาที่ต้องการทดสอบประสิทธิผลของยาปฏิชีวนะในการลดอาการปวด โดยเปรียบเทียบกับยาหลอก เมื่อเริ่มการทดลองผู้ป่วยที่ได้รับยาหลอกในช่วงแรกอาจจะมีความรู้สึกไม่สบายหรือมีทัศนคติที่ไม่ดีเกิดขึ้น ทำให้มีความรู้สึกไม่อยากเข้าร่วมการทดลองในช่วงที่สองซึ่ง ทัศนคติด้านลบนี้อาจจะเป็นผลกระทบต่อการให้ยาปฏิชีวนะในช่วงที่สองได้
3. Treatment-by-period interaction: มีปฏิกิริยาร่วมระหว่างประสิทธิผลของการรักษากับช่วงเวลา กล่าวคือ ความแตกต่างระหว่างประสิทธิผลของการรักษาขึ้นอยู่กับช่วงเวลา ซึ่งอาจเกิดขึ้นได้ถ้าขนาดของความแตกต่างระหว่างประสิทธิผลของการรักษาขึ้นอยู่กับระดับของสิ่งที่ต้องการวัด เช่น หากระดับของสิ่งที่ต้องการวัดขึ้นอยู่กับอุณหภูมิภายนอก อาจเกิดเหตุการณ์ที่การทดลองในช่วงแรกมีอากาศอบอุ่น แต่การทดลองในช่วงที่สองมีอากาศเย็น ดังนั้น จึงเกิดปฏิกิริยาร่วมกันระหว่างผลการรักษากับช่วงเวลา
4. Group difference: มีความแตกต่างระหว่างกลุ่มทดลองซึ่งอาจเกิดขึ้นในขั้นตอนของการสุ่มตัวอย่างเข้ากลุ่ม โดยอาจพบความแตกต่างระหว่างกลุ่มทดลองในตัวแปรต่างๆ เช่น เพศ อายุ น้ำหนัก เป็นต้น

โมเดลทั่วไปของ crossover design
 ส่วนมากข้อมูลจาก crossover design มีลักษณะเป็นข้อมูลต่อเนื่อง เช่น ความดันโลหิต น้ำหนัก เป็นต้น แสดงโมเดลโดยทั่วไปได้ดังนี้ (4, 14)
 
เมื่อ      = ค่าเฉลี่ยรวม
      = ผลของผู้ป่วยคนที่ jth  ลำดับการ
         รักษาที่ ith  
 มีคุณสมบัติ ~N (0, )
      = period effect ของ period ที่  kth
      = treatment effect ของ treatment ที่ mth
      
 = carryover effect ของ treatment ที่ mth
      = ค่าความคลาดเคลื่อนสุ่ม
 มีคุณสมบัติ ~N (0, )

ข้อสมมติเบื้องต้น (Assumption of crossover design)(14)
1.  การรักษาที่ให้ในตัวอย่างรายเดิมเป็นอิสระต่อกัน
2. ตัวแปรสุ่ม (random variables) มีการแจกแจงแบบปกติ และความแปรปรวนของแต่ละกลุ่มมีค่าเท่ากัน
ข้อสมมติทั้งสองข้อนี้สามารถทดสอบได้โดยใช้การวิเคราะห์ส่วนเหลือ (residual analysis) เพื่อทดสอบการแจกแจงแบบปกติ

แนวทางการวิเคราะห์ข้อมูลกรณี 2 x 2 cross-over design(14)
การวิเคราะห์ข้อมูลใน crossover design มีความซับซ้อนมากกว่าการทดลองทางคลินิกรูปแบบอื่น เพราะต้องคำนึงถึงผลกระทบของตัวกวน โดยเฉพาะการวิเคราะห์ข้อมูลกรณี 2 x 2 crossover design ควรคำนึงถึงปัญหา carry-over effect ที่อาจเกิดขึ้นก่อนการประมาณค่าความแตกต่างระหว่างประสิทธิผลของการรักษาด้วยเสมอ ซึ่งในทางปฏิบัติสามารถจำแนกเป็นขั้นตอนได้ดังนี้
1. การตรวจสอบข้อมูลเบื้องต้นด้วยกราฟ
 เป็นการนำข้อมูลมาสร้างกราฟเส้นเพื่อพิจารณาการเกิดปัญหาของตัวกวนจาก subject profiles plot และ group-by-period plot โดย subject profiles plot เป็นกราฟแสดงการเปลี่ยนแปลงของผลการทดลองในผู้ป่วยแต่ละราย  ดังนั้นหากมีตัวอย่างจำนวนมากการสร้างกราฟดังกล่าวจึงไม่เหมาะสม และควรเลี่ยงมาใช้ group-by-period plot แทน เพื่อพิจารณาค่าเฉลี่ยที่เปลี่ยนแปลงไปของผลการทดลองในตัวอย่างแต่ละกลุ่มโดยแบ่งตามช่วงเวลาและการรักษา แสดงตัวอย่างของกราฟได้ดังนี้ (รูปที่ 2) จากกราฟ group-by-period plot (ก) ลักษณะเส้นกราฟค่อนข้างขนานกันแสดงให้เห็นว่าความแตกต่างระหว่างประสิทธิผลของการรักษาทั้งสองช่วงเวลามีความใกล้เคียงกัน นั่นคือ ไม่มีปัญหา carryover effect, treatment-by-period interaction, sequence effect แต่ลักษณะกราฟเช่นนี้แสดงให้เห็นถึงการมี period effect ซึ่งไม่ถือเป็นปัญหาเพราะ 2 x 2 crossover design สามารถควบคุมไม่ให้ผลกระทบนี้แอบแฝงได้ และจากกราฟ (ข, ค, ง) ลักษณะเส้นกราฟที่ไม่ขนานกันแสดงให้เห็นว่าอาจเกิดปัญหา carryover effect, treat-ment-by-period interaction, sequence effect โดยเฉพาะลักษณะเส้นกราฟที่ตัดกัน (ง) แสดงให้เห็นถึงการเกิดปัญหาที่รุนแรง กล่าวคือ มีความแตกต่างระหว่างประสิทธิผลของการรักษา A กับ B เพียงเล็กน้อยในช่วงแรกแต่กลับพบความแตกต่างดังกล่าวมากขึ้นในช่วงที่สอง ซึ่งการตรวจสอบข้อมูลด้วยกราฟเป็นการพิจารณาแนวโน้มของการเกิดปัญหา carryover effect เท่านั้น ในทางปฏิบัติควรมีการยืนยันการเกิดปัญหาดังกล่าวด้วยการทดสอบสมมติฐานทางสถิติทุกครั้ง




2. การทดสอบสมมติฐานทางสถิติ
 การทดสอบสมมติฐานทางสถิติเป็นการทดสอบความเท่าเทียมกันของ carryover effect เพื่อยืนยันถึงปัญหาและหาแนวทางในจัดการปัญหาโดยมีหลักการพิจารณาดังนี้
จากตารางที่ 2 การทดสอบความเท่าเทียมกันของ carryover effect ที่เกิดจากการรักษา A และ B สามารถทดสอบได้โดยการเปรียบเทียบค่าเฉลี่ยระหว่างประชากรสองกลุ่มซึ่งอิสระต่อกัน (two-sample t-test) หรือใช้การเปรียบเทียบความแปรปรวนระหว่างกลุ่ม (ANOVA) โดยมีสมมติฐานหลักดังนี้(4, 14)

sequence AB = sequence BA
A + B = B + A
นั่นคือ H0:   


     

การทดสอบความเท่าเทียมกันของ carry-over effect ตามแนวทางของ Grizzle ทำการทดสอบที่ 10% 2-side level ถ้าผลการทดสอบไม่ปฏิเสธสมมติฐาน H0 แสดงว่าไม่เกิดปัญหา carryover effect จึงสามารถใช้ข้อมูลทั้งหมดที่ได้จากทั้งสองช่วงของการทดลองมาทดสอบสมมติฐานความแตกต่างระหว่างประสิทธิผลของการรักษาต่อไปได้ แต่หากพบว่าผลการทดสอบปฏิเสธสมมติฐาน H0 แสดงว่าเกิดปัญหาความไม่เท่าเทียมกันของ carryover effect ดังนั้น จึงควรใช้ข้อมูลเฉพาะช่วงแรกของการทดลองเท่านั้นมาทำการทดสอบสมมติฐานดังกล่าว
3. การประมาณค่าความแตกต่างระหว่างประสิทธิผลของการรักษา
 จากการทดสอบความเท่าเทียมกันของ carryover effect ทำให้แบ่งการทดสอบสมมติฐานความแตกต่างระหว่างประสิทธิผลของการรักษาได้เป็น 2 กรณี ดังนี้

กรณีที่ 1: Estimate the treatment effect of 2 periods
½ (A –B)  =  ½ (B –A)

  ดังนั้น จะได้
     H0:          
กรณีที่ 2: Estimate the treatment effect of period 1
A = B
นั่นคือ    H0:         
ตัวอย่างการวิเคราะห์ข้อมูลเมื่อเกิดปัญหา carryover effect 
ข้อมูลจาก Grizzle (1965)(17) ซึ่งทำการทดลองทางคลินิกแบบ 2 x 2 crossover design นำมาสร้างกราฟ group-by-period plot เพื่อพิจารณาแนวโน้มการเกิดปัญหา carryover effect จากรูปที่ 3 เห็นได้ชัดเจนว่าเกิดปัญหา carryover effect อย่างรุนแรง กล่าวคือ ในช่วงแรกการรักษา A มีประสิทธิผลมากจึงส่งผลให้มี carryover effect ขนาดใหญ่ต่อการรักษา B ในขณะที่การรักษา B ซึ่งตัวอย่างอีกกลุ่มได้รับในช่วงแรกมีลักษณะตรงข้าม ดังนั้น จึงทำให้มีความแตกต่างระหว่างประสิทธิผลของการรักษามากในช่วงแรก แต่กลับพบความแตกต่างดังกล่าวน้อยในช่วงที่สอง จนกระทั่งทำให้กราฟทั้งสองเส้นตัดกัน


รูปที่ 3. Group-by-period plot for Grizzle’s Data

จากการตรวจสอบด้วยกราฟมีความเป็นไปได้สูงที่จะเกิดความไม่เท่าเทียมกันของ carryover effect ซึ่งอาจเกิดจากลักษณะรูปแบบการทดลองที่ไม่เหมาะสมกับธรรมชาติของข้อมูล หรือการกำหนดช่วงหยุดให้การรักษาไม่เพียงพอ เมื่อทดสอบสมมติฐานทางสถิติ (ตารางที่ 3) พบว่าปฏิเสธสมมติฐานความเท่าเทียมกันของ carryover effect ที่ระดับนัยสำคัญ 0.1 (p = 0.05) ซึ่งส่งผลให้ไม่สามารถปฏิเสธสมมติฐานความแตกต่างระหว่างประสิทธิผลของการรักษา A และ B ได้   (p = 0.09) แต่เมื่อนำข้อมูลเฉพาะช่วงแรกมาทดสอบสมมติฐาน พบว่าประสิทธิผลของการรักษา A และ B มีความแตกต่างกันที่ระดับนัยสำคัญ 0.05 (p = 0.04)

สรุป
การทดลองทางคลินิกแบบ crossover design มีความโดดเด่นในเรื่องของความแม่นยำและอำนาจในการทดสอบสมมติฐานทางสถิติ เนื่องจากรูปแบบการทดลองเป็นการเปรียบเทียบภายในตัวอย่าง ทำให้ขนาดตัวอย่างที่ใช้มีจำนวนน้อยและลดค่าใช้จ่ายที่เกิดขึ้น ซึ่ง 2 x 2 crossover design เป็นรูปแบบการทดลองอย่างง่ายและเป็นที่นิยม เนื่องจากมีความซับซ้อนน้อยกว่า higher-order crossover design และยังสามารถควบคุมการเกิด period และ sequence effects ซึ่งอาจแฝงร่วมกับประสิทธิผลของการรักษาได้ แต่อย่างไรก็ตามรูปแบบดังกล่าวยังคงไม่สามารถขจัดปัญหา carryover effect ซึ่งเป็นผลจากการรักษาที่ให้ในช่วงแรกต่อเนื่องมายังช่วงที่สองได้ ดังนั้น การป้องกันปัญหา carryover effect จึงสามารถทำได้ในช่วงของการออกแบบการทดลอง เช่น กำหนดช่วงหยุดการรักษาให้ยาวนานเพียงพอ เป็นต้น และในขั้นตอนการวิเคราะห์ข้อมูล ควรมีการทดสอบความเท่าเทียมกันของ carryover effect และเมื่อพบว่า ผลการทดสอบมีนัยสำคัญทางสถิติ ควรนำข้อมูลเฉพาะช่วงแรกของการทดลองเท่านั้นมาวิเคราะห์ความแตกต่างระหว่างประสิทธิผลของการรักษา

กิตติกรรมประกาศ
 ขอขอบพระคุณ รศ. อรุณ จิรวัฒน์กุล ที่กรุณาให้ข้อเสนอแนะที่เป็นประโยชน์ต่อการเขียนบทความ

เอกสารอ้างอิง 
 1. Altman DG. Practical statistics for medical research. New York: Chapman & Hall; 1999.
 2. Redmond C, Colton T. Biostatistics in clinical trials. Baffins Lane: John Wiley & Sons; 2001.
 3. Piantadosi S. Clinical trials: A methodologic perspective, Chapter 16: crossover designs. 2003.
 4. Shen D, Lu Z. Estimate carryover effect in clinical trial crossover designs. 2006.
 5. Woods JR, Williams JG, M T. The two-period crossover design in medical research. Ann Intern Med 1989;110:560-6.
 6. Spinka C. STAT 4540/7540 experimental design. 2005 [cited 25/06/2006]; Available from:http:// www.stat.missouri.edu/~spinkac/stat7540/Crossover.pdf
 7. Willan AR, Pater JL. Carryover and the two-period crossover clinical trial. Biometrics 1986; 42:593-9.
 8. Dallal GE. The computer-aided analysis of crossover studies. 2000 [cited 16/06/2006]; Available from:http://www.tufts.edu/~gdallal/ crossovr.htm
 9. Feng WW, Ding D. SAS@ application in 2*2 crossover clinical trial.  2004 [cited 24/6/2006]; Available from:http://www.lexjansen.com/ pharma¬sug 2004/statisticspharmacokinetics/ sp02.pdf
 10. Zhou J, Yuan Y, Chen M, Coate B. Empirical power for higher-order crossover designs in comparative bioavailability clinical trials.
 11. Zintzaras E. The existence of sequence effect in cross-over bioequivalence trials.  Eur J Drug Metab Pharmacokinet; 2000. p. 241-4.
 12. Kuehl RO. Design of experiments: statistical principles of research design and analysis. 2nd ed. USA: Brooks/Cole; 2000.
 13. Hanford KJ. Cross-over experiments. 2005 [cited 28/06/2006]; Available from:http:// statistics.unl.edu/Faculty/Kathy/mixedmodel/2005/Cross-over%20experiments.doc
 14. Jones B, Kenward MG. Design and analysis of cross-over trials. London: Chapman & Hall; 1995.
 15. HyperStat online statistics textbook Chapter 14 within-subjects ANOVA [cited 24/07/2006]; Available from:http://davidmlane.com/hyperstat/ A134100.html
 16. Wang SJ, Hung HMJ. Use of two-stage test statistic in the two-period crossover trials. Biometrics 1997;53:1081-91.
 17. Grizzle JE. The two-period change-over design and its use in clinical trials. Biometrics 1965; 21:467-80.
 

Untitled Document
Article Location
Volume 2 Number 2

Untitled Document
Article Option
       Abstract
       Fulltext
       PDF File
Untitled Document
 
ทำหน้าที่ ดึง Collection ที่เกี่ยวข้อง แสดง บทความ ตามที่ีมีใน collection ที่มีใน list Untitled Document
Another articles
in this topic collection

Sample size calculation for multiple linear regression: Testing Hypothesis and Estimation (การคำนวณขนาดตัวอย่างสำหรับงานวิจัยที่ใช้ตัวแบบการถดถอยพหุในการวิเคราะห์ข้อมูล:บนพื้นฐานการทดสอบสมมติฐานและการประมาณค่า)
 
Data analysis for multi-center study: ways to handle "center"? (แนวทางการวิเคราะห์ข้อมูลจากการวิจัยสหสถาบัน: จัดการอย่างไรกับตัวแปร "สถาบัน"?)
 
Post hoc Power Calculation is never justified. (การคำนวณ Power หลังจากผลการวิจัยออกมาแล้ว เป็นเรื่องไม่มีเหตุผลที่จะทำ)
 
Example article (บทความตัวอย่าง)
 
<More>
Untitled Document
 
This article is under
this collection.

Statistics
 
 
 
 
Copyright © 2006. Data Management & Biostatistics Journal.. All Rights Reserved
 
 
 
 

 


Warning: Unknown: Your script possibly relies on a session side-effect which existed until PHP 4.2.3. Please be advised that the session extension does not consider global variables as a source of data, unless register_globals is enabled. You can disable this functionality and this warning by setting session.bug_compat_42 or session.bug_compat_warn to off, respectively in Unknown on line 0