Untitled Document
 
 
 
 
Untitled Document
Home
Current issue
Past issues
Topic collections
Search
e-journal Editor page

Analysis of covariance in clinical trials: simplified asymptotic theory

Panuwat Lertsithichai (ภาณุวัฒน์ เลิศสิทธิชัย) 1

1. , MD. MSc. (Medical Statistics),

1. ภาควิชาศัลยศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ รพ.รามาธิบดี มหาวิทยาลัยมหิดล, พบ. วทม. (สถิติการแพทย์),


บทคัดย่อ : ในการเปรียบเทียบผลการรักษาระหว่างวิธีการรักษา 2 วิธี ใน randomized clinical trial (RCT) มักมีคำถามว่า ควรจะนำข้อมูลพื้นฐานของผู้ป่วยแต่ละกลุ่มมาปรับผลการเปรียบเทียบหรือไม่ อย่างไร โดยเฉพาะเมื่อข้อมูลพื้ฐานนั้นเป็นตัวชี้วัดผลการรักษาที่วัดก่อนเริ่มทำการรักษา บทความนี้จะนำเสนอทฤษฎีที่อยู่เบื้องหลังการวิเคราะห์ 3 วิธีที่เป็นที่นิยม โดยเปรียบเทียบในแง่ของ อัคติ และ ประสิทธิผลในการประมาณค่าความแตกต่างของผลการรักษาของวิธีวิเคราะห์แต่ละวิธี โดยอาศัย asymptotic theory แบบง่าย และนำเสนอวิธีวิเคราะห์แต่ละวิธีเมื่อนำมาใช้กับข้อมูล RCT จริง Abstract : In comparing the treatment effects of two interventions in a randomized clinical trial (RCT), it is often asked whether and how the baseline characteristics of patients in each group be used for the adjustment of the treatment comparison, especially if the outcome variable itself was measured at baseline. In this article, the theory behind the three most commonly used methods of analysis will be presented and compared in terms of the bias and efficiency of the estimates of the treatment difference, based on a simplified asymptotic theory. The theory will be illustrated using a data set based on an actual RCT.

1. บทนำ: วัตถุประสงค์ของบทความและปัญหาทางคลินิก
         บทความนี้จะกล่าวถึงการวิเคราะห์ข้อมูลที่ใด้จาก randomized clinical trial (RCT) ในกรณีที่ outcome measure เป็น continuous variable และต้องการเปรียบเทียบการรักษา หรือ intervention ใดก็ได้ 2 วิธี
         มักจะมีคำถามเสมอว่าหากมีการวัด outcome หนึ่งๆ เป็นข้อมูลพื้นฐาน (baseline) ก่อนมี intervention แล้วจึงวัด outcome อีกครั้งหลัง intervention จำเป็นต้องนำข้อมูลพื้นฐานนั้นมาใช้ประกอบการเปรียบเทียบ outcome ระหว่าง intervention ต่างๆ หรือไม่ อย่างไร วัตถุประสงค์หลักของบทความนี้ก็เพื่อตอบคำถามดังกล่าว
         ขอยกตัวอย่าง RCT ที่ได้ทำไปไม่นานมานี้ในภาควิชาฯ
         ผู้วิจัยต้องการเปรียบเทียบวิธีรักษาแผลเรื้อรังด้วยการทำแผล (wound dressing) 2 วิธี เรียกง่ายๆ ว่าวิธี A และ B ในแง่ของการหายของแผล โดยใช้ขนาดแผลวัดเป็นตารางเซนติเมตร ( cm2) เป็น outcome measure หน่วยของการวิเคราะห์ (unit of analysis) คือ แผล 1 แผล  (ในที่นี้เทียบเท่ากับผู้ป่วย 1 คน) มีการวัดขนาดแผล 1 ครั้งก่อนทำการรักษา และวัดขนาดแผลทุกๆ  3 วันจนครบ 12 วัน แต่ในที่นี้ จะนำข้อมูลของวันที่ 12 เท่านั้นมาศึกษา เท่ากับว่าเรามีข้อมูล outcome ที่วัด 2 ครั้ง นั่นคือ ก่อนรักษา 1 ครั้งและ ณ 12 วันหลังเริ่มการรักษา อีก 1 ครั้ง
        โจทย์ในการวิเคราะห์ทางสถิติของเราคือ ในการเปรียบเทียบผลการทำแผลวิธี A และ B ในแง่ของการหายของแผลโดยวัดขนาดแผล ณ วันที่ 12 หลังการรักษานั้น จำเป็นต้องนำข้อมูลขนาดของแผลที่วัดก่อนเริ่มการรักษามาช่วยในการวิเคราะห์หรือไม่ และจะช่วยได้อย่างไร
 อันที่จริงประโยชน์ของการวัดข้อมูล baseline อย่างหนึ่งก็คือเพื่อแสดงให้เห็นว่า ณ จุดเริ่มต้น ผู้ป่วยทั้ง 2 กลุ่มมี baseline ที่เหมือนกันโดยเฉลี่ย ซึ่งบ่งบอกถึงการ randomization ที่เหมาะสมแล้ว แต่นอกเหนือจากประโยชน์ดังที่ว่านี้ จะมีประโยชน์อื่นๆ ที่จะนำข้อมูล baseline มาใช้อีกหรือไม่ อย่างไร
         ข้อมูลพื้ฐานของผู้ป่วยทั้งหมด 30 คน randomize ได้เป็น 15 คนต่อวิธีการทำแผลแต่ละวิธี นำเสนอในตารางที่ 1

2. เปรียบเทียบการทำแผลทั้ง 2 วิธี
        ในตารางที่ 2 เสนอการเปรียบเทียบข้อมูลขนาดแผลที่ baseline อีกครั้ง และเปรียบเทียบขนาดแผล ณ วันที่ 12 หลังเริ่มการรักษาระหว่างวิธีทำแผลแต่ละวิธี

        ท่านผู้อ่านจะสรุปผลการศึกษานี้อย่างไร ท่านเห็นด้วยหรือไม่ว่า การทำแผลด้วยวิธี A ทำให้แผลขนาดเล็กลงได้มากว่า วิธี B  ณ วันที่ 12 หลังการรักษา แต่ไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ (ดูจากค่าเฉลี่ย)? หรือวิธี B จะลดขนาดแผลได้ดีกว่า (ดูจากค่ามัธยฐาน)?
        ท่านผู้อ่านคงทราบว่าการเปรียบเทียบผลการรักษาในผู้ป่วย 2 กลุ่มนี้ ทำได้หลายวิธี ตั้งแต่การเปรียบเทียบขนาดแผลหลังการรักษาเท่านั้น, การเปรียบเทียบการเปลี่ยนแปลงของขนาดแผลก่อนและหลังการรักษา จนถึงการทำ regression analysis เปรียบเทียบความแตกต่างของแผลหลังการรักษาด้วยการปรับทางสถิติ (statistical adjustment) เพื่อกำจัดอิทธิพลของความแตกต่างของขนาดแผล baseline ออกไป
       เราลองเปรียบเทียบวิธีการวิเคราะห์ทั้ง 3 วิธีนี้
 (1) เปรียบเทียบขนาดแผลเฉพาะหลังเริ่มการรักษาไปแล้ว 12 วัน หากดูจากตารางที่ 2 จะไม่พบความแตกต่างของขนาดแผลก่อนเริ่มรักษา ระหว่างวิธีการทำแผลแผลทั้ง 2 วิธีอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ประกอบกับ research design ที่เป็น RCT การเปรียบเทียบแผลเฉพาะหลังเริ่มการรักษาจึงน่าจะเพียงพอ

        Average treatment effect of B relative to A = 40.3 – 36.5 = 3.8  cm2

 (2) เปรียบเทียบการเปลี่ยนแปลงก่อน-หลังเริ่มการรักษา หากดูจากตารางที่ 2 การเปรียบเทียบนี้คือ

        Average treatment effect of B relative to A = (40.3 – 47.1) – (36.5 – 42.8)  = – 0.5  cm2

 (3) เปรียบเทียบด้วยวิธี baseline adjustment ต้องอาศัยการทำ regression analysis ซึ่งหากวิเคราะห์โดยอาศัยโปรแกรมสถิติ Stata® v.9  จะพบว่า regression table จะเป็นดังนี้ (d0, d12 คือขนาดแผลก่อนและหลัง (วันที่ 12) เริ่มการรักษา; Dressing คือ treatment effect)

     ------------------------------------------------------------------------------
              d12 |      Coef.      Std. Err.      t       P>|t|     [95% Conf. Interval]
     -------------+----------------------------------------------------------------
               d0 |    .905362   .0062587   144.66   0.000     .8925202    .9182038
       Dressing |  -.1414604   .4245229    -0.33   0.742    -1.012509    .7295886
          _cons |  -2.244152    .401808    -5.59   0.000    -3.068593    -1.41971 
     ------------------------------------------------------------------------------

ดังนั้นผลการเปรียบเทียบคือ

        Average treatment effect of B relative to A = – 0.14 cm2

        จะเห็นได้ว่าทั้ง 3 วิธีให้การประมาณค่า treatment effect ต่างกันมาก บางวิธีให้การทำแผล A ดีกว่า B (ขนาดแผลเล็กลง) แต่บางวิธีกลับให้ผลตรงข้าม (ถึงแม้ทุกวิธีจะให้ผลที่ไม่มีนัยสำคัญทางสถิติก็ตาม) คำถามจึงมีว่าวิธีการวิเคราะห์แบบใดน่าจะถูกต้องมากว่ากัน

3. เข้าสู่ทฤษฎี: regression analysis และ analysis of covariance (ANCOVA)
        โปรดสังเกตว่า ในปัจจุบันคำถามวิจัยในทางการแพทย์คลินิค สามารถมองจากแง่มุมทางสถิติให้เป็นปัญหาของ regression analysis ได้ในหลายๆ กรณี
         นั่นคือเป็นการมองปัญหาว่ามีตัวแปร outcome (dependent variable) และตัวแปร predictors (independent variables; covariates) มีความสัมพันธ์ในรูปแบบ (ยกตัวอย่างความสัมพันธ์เชิงเส้น)
 

โดยที่ Y คือตัวแปร outcome ถือเป็น random variable,  X คือตัวแปร predictor ถือเป็น non-random variable, E(Y| X ) คือ conditional expectation ของ Y given X = x และวัตถุประสงค์ของการวิเคราะห์คือการ ประมาณค่า β หรือ α (รวมถึง 95% confidence intervals) และนัยสำคัญทางสถิติ (เช่น p-value)
        ยกตัวอย่างการศึกษาข้างบนที่กล่าวถึงไปแล้ว หากดูตารางที่ 2 ตัวแปร outcome คือ ขนาดแผล ตัวแปร predictor คือ วิธีทำแผล 2 วิธี ค่าที่ต้องการประมาณ (β ) คือความแตกต่างเฉลี่ยของขนาดแผลระหว่างวิธีรักษาแผล 2 วิธี การทดสอบนัยสำคัญใช้วิธีเทียบเท่ากับ unpaired t-test เขียนสมการใด้คร่าวๆ ดังนี้
 

หรือหากเขียนให้เป็นทางการมากยิ่งขึ้น

โดยที่ k หมายถึงกลุ่ม A หรือ B และ IBk มีค่าเท่ากับ 1 หาก k คือกลุ่ม B และมีค่าเป็น 0 หาก k คือกลุ่ม A
        Analysis of covariance (ANCOVA) เป็น regression analysis ประเภทหนึ่ง มีจุดเริ่มต้นและเป็นคำที่เก่าแก่มาก มีมาตั้งแต่ยุคก่อน digital computer ใช้ปรับแก้ analysis of variance (ANOVA) ในกรณีที่มีตัวแปรกวน (confounder variables) ประเภท continuous variable ซึ่งอาจเป็นตัวแปร baseline ก็ได้ ที่มีค่าไม่เท่าเทียมกันระหว่างแต่ละกลุ่มเปรียบเทียบ หาก Y  คือตัวแปร outcome,  t  คือ treatment effect ที่ต้องการศึกษา และ X  คือ continuous variable ที่เป็นตัวแปรกวน สมการ regression เชิงเส้นที่เป็นแบบฉบับของ ANCOVA คือ

4. ทฤษฎี: เปรียบเทียบ bias และ efficiency ของการประมาณ treatment effect 3 วิธี
        สมมติว่าแบบจำลองเชิงเส้นที่เหมาะสมของ outcome ในตัวอย่างที่กล่าวถึง เขียนในรูปแบบของ mixed effects model 1 ได้ดังนี้

                                                                  (1)

โดยที่  Y คือ ขนาดแผล (outcome) และ

i  คือดรรชนีบ่งชี้ถึงแผล (เป็น unit of analysis) จำนวน 30 แผล;  j บ่งบอกถึงช่วงเวลาก่อนหรือหลังการรักษาแผล มี 2 ค่า: 0 หมายถึงก่อน และ 1 หมายถึงหลังเริ่มการรักษา (12 วัน);  k หมายถึงวิธีการรักษา มี 2 ค่า: 0 หมายถึงการทำแผลวิธี A และ 1 หมายถึงการทำแผลวิธี B; υ คือ random effect ของแผลแต่ละแผล; ε คือ random errors; ทั้ง υ และ ε เป็นอิสระต่อกัน; μ คือ true average wound size ก่อนหรือหลังการรักษาของแต่ละวิธีการรักษา τ2σ2 คือ between wound และ within wound variance; t  คือความต่างของขนาดแผลที่เกิดจากวิธีการรักษาต่างวิธี เป็น treatment effect (และถือเป็น fixed effect) ซึ่งเป็นเป้าประสงค์หลักของการวิเคราะห์ใน clinical trial นี้
         สังเกตว่า   (total variance) และ correlation coefficient ของขนาดแผลก่อนและหลังการรักษา (ณ วันที่ 12) คือ

         แบบจำลอง (1) เทียบเท่ากับการกำหนดว่า   เป็นตัวแปร bivariate Normal มีการกระจายเป็น

                                           (2)

สังเกตว่า 
         เราสามารถเขียนสมการชุด (1) ให้ละเอียดยิ่งขึ้นเพื่อการเปรียบเทียบ อคติ (bias) และ ประสิทธิผล (efficiency) ของการประมาณแต่ละวิธี


 
                                                                    (3)
 

โดยที่เราได้กระจาย μ ในสมการชุด (1) ออกเป็น θ,φ ,γ, δ  ในสมการชุด (3) ( θ คือ true average baseline wound size;  φ คือ period effect;  γ คือ bias ในการประมาณค่า treatment effect;   δ คือ bias หรือความแตกต่างโดยเฉลี่ย ระหว่าง baseline wound size ของทั้ง 2 กลุ่ม) และได้กำหนด  tik = t  เฉพาะเมื่อ j= 1 และ k = 1;  ส่วน tik =0 ในกรณีอื่นๆ
        ต่อไปนี้เราจะเปรียบเทียบการประมาณค่า   ด้วยวิธีที่กล่าวถึงแล้ว 3 วิธี

(1) การประมาณ t วิธีแรก: เปรียบเทียบผลการรักษา ณ วันที่ 12 หลังเริ่มการรักษา เท่านั้น (ประมาณค่าโดย  )
        Asymptotic bias ของการประมาณวิธีนี้คือ γ  ดูได้จากค่า expected value ( หมายถึงค่าเฉลี่ยของ  over all wounds  i ในกลุ่ม j=1 , k=1 ,ฯลฯ,  อาศัย notation ของสมการชุด (3))

         Asymptotic variance ของการประมาณค่าวิธีนี้คือ

โดยที่ n  คือจำนวนผู้ป่วยในแต่ละกลุ่ม (มีค่าเท่ากันทั้ง 2 กลุ่ม)

(2) การประมาณ t วิธีที่ 2: เปรียบเทียบการเปลี่ยนแปลงก่อน-หลังให้การรักษา ระหว่าง 2 วิธีการรักษา (ประมาณค่าโดย  )
         Asymptotic bias ของการประมาณวิธีนี้คือ γ - δ ดูได้จากค่า expected value

         Asymptotic variance ของการประมาณค่าวิธีนี้คือ

(3) วิธีที่ 3: ANCOVA
         การประมาณค่า t ด้วยวิธี ANCOVA คือการทำ regression analysis ที่อาศัยขนาดแผลที่วัดก่อนเริ่มการรักษาเป็นตัวแปรร่วม (covariate) ถือเป็น independent variable อีกตัวหนึ่งในสมการ เราประเมิน asymptotic bias และ asymptotic variance โดยเริ่มต้นที่ bivariate Normal distribution (สมการ (2)) จากความรู้ที่ว่า conditional distribution ของ Yi1k given Yi0k คือ 2

(หากจะเปรียบเทียบ expression นี้กับรูปแบบของสมการ regression ของ ANCOVA ที่เสนอไปก่อนหน้านี้จะได้ว่า  β - ρ และ  )

        การประมาณค่า  ด้วย  จะมี asymptotic bias เท่ากับ γ– ρδ ดูได้จาก
 

และมี asymptotic variance คือ (โปรดสังเกตว่า  )

        ในขณะที่ asymptotic variance ของการประมาณค่า t จะตํ่าสุด (หมายถึง efficiency สูงสุด) เมื่อใช้วิธี ANCOVA แต่จะสรุปโดยทั่วไปไม่ได้ว่า bias จะน้อยที่สุดเมื่อใช้วิธีใดใน 3 วิธีที่กล่าวถึง จึงต้องดูเป็นเฉพาะกรณี เช่นในกรณีที่การวัด treatment effect ไม่น่ามี bias ( γ 0 ) แต่ baseline ไม่เท่ากันโดยเฉลี่ย ( δ 0 ) วิธีที่ 2 หรือ 3 (ANCOVA) อาจมี bias มากว่าวิธีที่ 1 ก็ได้ อย่างไรก็ตามหากค่า   ไม่เท่ากับ 0 และมีค่าเป็นบวก (positive numbers) วิธีที่ 1 น่าจะมี bias มากที่สุด ส่วนวิธีที่ 2 จะแก้ bias มากเกินไป และวิธีที่ 3 จะเป็นการประนีประนอมระหว่างวิธี 1 และ 2 โดยวิธีที่ 3 สามารถลดการแก้ bias มากเกินไป (overcorrection) โดยอาศัยตัวคูณ ρ (correlation coefficient) ที่มีค่าไม่เกิน 1
        สาเหตุที่การแก้ bias ด้วยวิธี ANCOVA มักดีกว่าวิธีที่ 2 ก็คือ ANCOVA แก้ปัญหา regression to the mean ได้ด้วย (โดยอาศัยตัวคูณ ρ ) ส่วนวิธีที่ 2 สมมติตั้งแต่แรกว่า ไม่มี regression to the mean นั่นคือ ρ = 1 จึงมักไม่ตรงกับสภาพความเป็นจริงโดยทั่วไป
        สรุปข้อดีข้อเสียของการประมาณค่า t  ด้วยวิธีทั้ง 3 วิธีในตารางที่ 3


       โปรดสังเกตว่าการใช้วิธีวิเคราะห์แบบ ANCOVA จะได้ประโยชน์ดังที่กล่าวไว้แล้วไม่ว่า covariate จะเป็น repeated measurement หรือ baseline covariate ตัวอื่นๆ เช่นอายุ โดยมีข้อแม้เพียงว่า correlation ระหว่าง outcome variable กับ baseline covariate จะต้องสูงพอสมควร
       ผู้อ่านอาจสงสัยว่า ใน randomized clinical trial ที่ baseline variables γ,δ =0 ของแต่ละกลุ่มการรักษาควรมีค่าเหมือนกันโดยเฉลี่ย การประมาณ treatment effect ด้วยวิธีที่ 1 ไม่น่าจะมี asymptotic bias ซึ่งข้อสังเกตนี้ถูกต้องตามหลักการ จริงๆ แล้วใน RCT ที่มี validity สูงจะต้องมีค่า γ,δ =0  นั่นคือ วิธีการประมาณค่าในตาราง 3 ทุกวิธีจะไม่มีอัคติเลย (unbiased estimates) แต่หาก γ,δ ไม่ว่าด้วยเหตุผลใดก็ตาม วิธีการประมาณค่า treatment effect ที่เหมาะสมที่สุด น่าจะเป็นวิธี ANCOVA  อย่างไรก็ตามแม้ในกรณีที่ทุกวิธีน่าจะ unbiased  แต่ค่า asymptotic variance ของวิธี ANCOVA ก็ยังตํ่าที่สุด
       ในกรณีที่ sample size มีขนาดเล็ก จะพบว่าการทดสอบทางสถิติมีความใวตํ่าหรือมี power ตํ่า ทำให้ความแตกต่างที่ baseline ไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ แต่ความแตกต่างนี้อาจมีมากพอที่จะเปลี่ยนการประมาณค่า treatment effect ได้พอสมควร เมื่อทำการวิเคราะห์แบบ ANCOVA ดังในการศึกษานี้
        Analysis of covariance หรือ baseline adjustment เป็นสิ่งที่ต้องทำเมื่อวิเคราะห์ข้อมูลที่ได้จาก observational studies เพราะ baseline confounders มีมากมาย
        ท้ายสุดโปรดสังเกตจากตารางที่ 1 ว่าการกระจายของตัวแปร “ขนาดของแผล” ซึ่งเป็น outcome ของการศึกษาไม่น่าใช่ Normal distribution ดังนั้นจริงๆ แล้วการวิเคราะห์โดยใช้ ranking ของขนาดแผลแทนค่าที่วัดได้ อาจเหมาะสมกว่า 1 (หมายเหตุ: จากผลการวิเคราะห์ที่อาศัย ranking ของขนาดแผลแทนค่าพื้นที่แผล ปรากฎว่าค่าความแตกต่างของ ranking ของแผลระหว่างการรักษาทั้ง 2 วิธีแทบเป็นศูนย์ (0) จึงสนับสนุนว่า ANCOVA น่าจะมี bias น้อยที่สุดในกรณีนี้)

5. สรุปการเปรียบเทียบวิธีการประมาณค่า ทั้ง 3 วิธี: กรณีการศึกษา wound dressing
        ตารางที่ 4 แสดงการประมาณค่า ทั้ง 3 วิธี ทั้ง point estimate และ variance (นำเสนอเป็น standard error) รวมถึง p-values การคำนวณเบื้องต้นพบว่าค่า raw correlation coefficient ระหว่างขนาดแผลก่อนและหลังเริ่มการรักษา 12 วัน มีค่า 0.9994

        หากเปรียบเทียบตารางที่ 3 และ 4 จะเห็นได้ว่าผลการวิเคราะห์สอดคล้องกับทฤษฎี แต่อาจไม่สอดคล้องอย่างดีเยี่ยมเพราะการกระจายของ outcome ไม่น่าเป็น Normal distribution และ sample size ที่มีจำนวนน้อย (15 per arm) จะทำให้ asymptotic theory ใช้ได้ไม่ดีนัก
        ถึงจุดนี้ ท่านผู้อ่านจะสรุปผล RCT นี้อย่างไร วิธีการทำแผลวิธีใดน่าจะดีที่สุด?

6. ควรใช้ ANCOVA หรือ baseline adjustment หรือไม่ เมื่อใด
       โดยทั่วไปควรทำ baseline adjustment เพื่อลด bias และเพิ่ม efficiency หรือ power ในการประมาณค่า parameter ที่สนใจและในการทดสอบทางสถิติ และทำใน setting ของ multiple regression analysis อย่างไรก็ตามหาก sample size น้อยมาก การทำ regression analysis จะมีความน่าเชื่อถือน้อย (reliability ตํ่า) efficiency อาจเพิ่มไม่มากนักหรือแย่ลง จึงไม่ควรทำ baseline adjustment ในกรณีนี้ อีกกรณีหนึ่งคือ หาก correlation ระหว่าง outcome variable กับ baseline variable ตํ่ามากอาจไม่จำเป็นต้องทำ baseline adjustment จะสังเกตได้ว่า (จากตารางที่ 3) วิธีประมาณค่าแบบที่ 2 คือ การเปรียบเทียบการเปลี่ยนแปลงจาก baseline จะมี efficiency ตํ่ากว่าการไม่ทำ adjustment เลย (วิธีที่ 1) เมื่อ correlation coefficient มีค่าตํ่า (< 0.5)      โปรดจำไว้ว่า การใช้แบบจำลองหรือตัวแบบทางสถิติที่ง่ายที่สุด (โดยที่ไม่มีผลกระทบต่อข้อสรุปของงานวิจัย) มักสื่อความหมายได้ดีที่สุด โดยเฉพาะกับเจ้าของงานวิจัยที่มาขอคำปรึกษา ผู้ซึ่งอาจมีความรู้ทางสถิติน้อยมาก

กิตติกรรมประกาศ
ขอขอบคุณ ผศ.นพ.เฉลิมพงษ์ ฉัตรดอกไม้ไพร และ นพ.ชาติชาย พฤกษาพงษ์ ที่อนุญาติให้ผู้เขียนได้วิเคราะห์และเผยแพร่ข้อมูลงานวิจัย

เอกสารอ้างอิงและเอกสารเพื่อการศึกษาต่อ
1. Cook TD, DeMets DL, eds. Introduction to statistical methods for clinical trials. Boca Raton: Chapman & Hall/CRC; 2008: 70-73.
2. Hogg RV, Craig AT. Introduction to mathematical statistics. 5th ed. New Jersey: Prentice-Hall; 1995.
3. Fisher LD, van Belle G. Biostatistics: a methodology for the health sciences. New York: John Wiley & Sons; 1993:540-9.

ภาคผนวก

Untitled Document
Article Location
Volume 5 Number 1

Untitled Document
Article Option
       Abstract
       Fulltext
       PDF File
Untitled Document
 
ทำหน้าที่ ดึง Collection ที่เกี่ยวข้อง แสดง บทความ ตามที่ีมีใน collection ที่มีใน list Untitled Document
Another articles
in this topic collection

Writing discussion in research report (การเขียนอภิปรายผลในรายงานวิจัย)
 
LOT QUALITY ASSURANCE SAMPLING FOR QUALITY CONTROL IN HOSPITAL (การสุ่มตัวอยางเพื่อการยอมรับเพื่อการควบคุมคุณภาพงานในโรงพยาบาล)
 
ความถูกต้องของการตรวจวินิจฉัยใหม่ เมื่อไม่มีวิธีวินิจฉัยมาตรฐาน
 
RevMan โปรแกรมช่วยงานทบทวนวรรณกรรมอย่างเป็นระบบ
 
<More>
Untitled Document
 
This article is under
this collection.

Research methodology
 
 
 
 
Copyright © 2006. Data Management & Biostatistics Journal.. All Rights Reserved
 
 
 
 

 


Warning: Unknown: Your script possibly relies on a session side-effect which existed until PHP 4.2.3. Please be advised that the session extension does not consider global variables as a source of data, unless register_globals is enabled. You can disable this functionality and this warning by setting session.bug_compat_42 or session.bug_compat_warn to off, respectively in Unknown on line 0